John Dos Passos nació en Chicago, Illinois, el 14 de enero de 1896. Fue hijo ilegítimo de John Randolph Dos Passos, un abogado, y Lucy Addison (Sprigg) Madison de Petersburg, Virginia. Dos Passos recibió una educación de primera clase en The Choate School en Connecticut, donde era conocido como John Roderigo Madison. Luego viajó por Europa con su tutor, estudió arte, arquitectura y literatura clásicos.
Dos Passos asistió a la Universidad de Harvard y, luego de graduarse en 1916, viajó a España para continuar sus estudios. En 1917, se ofreció como voluntario para la Unidad de Sanidad 60 del Cuerpo de Ambulancias Norton-Harjes, donde sirvió junto a Edward Estlin Cummings y Robert Hillyer. Para finales del verano de 1918, había completado un borrador de su primera novela y se encontraba en Pensilvania con los Cuerpos Médicos del Ejército de los Estados Unidos. Después de la guerra, estudió antropología en La Sorbona en París.
Considerado uno de los escritores de la Generación Perdida, Dos Passos publicó su primera novela, "One Man's Initiation: 1917", en 1920, seguida de la historia antibelicista "Three Soldiers", que le valió un gran reconocimiento. Su novela de 1925, "Manhattan Transfer", fue un éxito. En 1937, Dos Passos regresó a España con Ernest Hemingway, pero sus opiniones cambiantes sobre el movimiento comunista marcaron el final de su amistad con Hemingway y Herbert Matthews.
Dos Passos publicó el primer libro de la trilogía "U.S.A." en 1930, que se considera una de sus obras más importantes. Fue invitado a Roma en 1967 para aceptar el prestigioso Premio Antonio Feltrinelli, reconociendo su contribución significativa al campo literario. Entre 1942 y 1945, Dos Passos trabajó como periodista cubriendo la Segunda Guerra Mundial, y en 1947 fue elegido para la Academia Americana de Artes y Letras.
La tragedia llegó cuando un accidente automovilístico le costó la vida a su esposa, Katharine Smith, y le hizo perder la vista en un ojo a Dos Passos. Se casó con Elizabeth Hamlyn Holdridge en 1949, con quien tuvo una hija, Lucy Dos Passos, nacida en 1950. A lo largo de su exitosa carrera, Dos Passos escribió cuarenta y dos novelas, así como poemas, ensayos y obras de teatro, y creó más de cuatrocientas piezas de arte.
El Premio John Dos Passos es un premio literario anual otorgado por el Departamento de Inglés y Lenguas Modernas de la Universidad Longwood, que reconoce a los escritores creativos estadounidenses que muestran características del estilo de escritura de Dos Passos: una exploración intensa y original de temas estadounidenses específicos, un enfoque experimental del formulario y un interés en una amplia gama de experiencias humanas. Dos Passos creó su propia obra de arte para las portadas de sus libros, influenciado por el modernismo en París de los años 1920. Murió en Baltimore, Maryland. Spence's Point, su finca en Virginia, fue designada como un Hito Histórico Nacional en 1971.